Blog

Aug 02, 2023

Comment un récepteur supposé « nucléaire » rend possible la signalisation des récepteurs des lymphocytes T

Selon une nouvelle recherche publiée dans la revue Immunity, les lymphocytes T possèdent un récepteur nucléaire qui fait quelque chose de très étrange – mais très important – pour les aider à combattre les agents pathogènes et à détruire les cellules cancéreuses. Ce récepteur,

Selon une nouvelle recherche publiée dans la revue Immunity, les lymphocytes T possèdent un récepteur nucléaire qui fait quelque chose de très étrange – mais très important – pour les aider à combattre les agents pathogènes et à détruire les cellules cancéreuses. Ce récepteur, appelé récepteur alpha de l'acide rétinoïque, ou RARα, est connu pour contrôler les programmes d'expression génique dans le noyau, mais il semble désormais également fonctionner en dehors du noyau cellulaire pour coordonner les premiers événements déclenchés à la surface cellulaire qui conduisent à la formation de lymphocytes T. Activation.

Les scientifiques ne s’attendraient normalement pas à voir un récepteur nucléaire tel que RARα jouer ce rôle en dehors du noyau cellulaire. Et pourtant, les nouvelles découvertes suggèrent que les cellules T ne peuvent pas commencer à combattre la maladie sans l’apparition d’une forme de RARα dans le cytoplasme.

"Les récepteurs cytoplasmiques de l'acide rétinoïque s'avèrent essentiels pour qu'un lymphocyte T relie la détection à la surface cellulaire aux cascades de signalisation en aval et aux programmes d'expression génique qui transforment le lymphocyte T pour qu'il devienne un combattant actif", explique le professeur Hilde Cheroutre, Ph.D. , qui a dirigé la nouvelle étude à l'Institut d'immunologie de La Jolla (LJI) avec le professeur adjoint du LJI Samuel Myers, Ph.D., le professeur Mitchell Kronenberg, Ph.D. du LJI, et le professeur émérite du LJI Amnon Altman, Ph.D.

L'étude est également le résultat d'une collaboration fructueuse avec des scientifiques du Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives au Japon et des équipes locales de l'UC San Diego et du Salk Institute.

Pour comprendre cette découverte, il est utile de se représenter la géographie d’un lymphocyte T. Le noyau cellulaire (avec son ADN regroupé) se trouve au milieu de la cellule. D'autres molécules et structures cellulaires appelées organites flottent dans le cytoplasme à l'extérieur du noyau entourées d'une membrane à la frontière de la cellule (membrane cellulaire).

Des molécules spéciales appelées récepteurs des cellules T (TCR) se trouvent sur la membrane cellulaire, où elles reçoivent des messages provenant d'autres cellules. Vous pouvez imaginer les TCR comme des observateurs d'incendie, des guetteurs qui recherchent la fumée provenant de cabanes isolées dans la nature. Tout comme les pompiers doivent alerter les autorités de toute fumée au loin, les TCR doivent rapidement signaler au quartier général – le noyau cellulaire – s’ils détectent une menace potentielle, telle qu’un virus ou une cellule cancéreuse.

L’envoi de ce signal au noyau cellulaire est essentiel pour activer l’expression des gènes afin de transformer la cellule T en cellule combattante. Mais les TCR ne peuvent pas simplement répondre à un téléphone, alors comment alertent-ils le noyau cellulaire distant en cas de problème ?

Le processus de signalisation est fascinant. Une fois le TCR déclenché, des molécules appelées kinases (enzymes qui ajoutent des phosphates aux protéines) fonctionnent avec des adaptateurs qui disent aux protéines proches de « cliquer » ensemble et d’assembler un « complexe d’activation » moléculaire spécial. Ce complexe est appelé signalosome TCR et se réunit juste à l’intérieur de la membrane cellulaire. "Le signalosome TCR est extrêmement important pour assurer la communication entre l'extérieur et l'intérieur d'une cellule", explique Cheroutre.

Et bien que le signalosome TCR ait été étudié par de nombreuses personnes depuis de très nombreuses années, personne n’avait jamais détecté RARα dans ce complexe d’activation auparavant.

"Cette nouvelle découverte va changer notre façon de penser aux signaux TCR", déclare Kronenberg.

Le secret de RARα a été révélé grâce au développement des techniques CRISPR, aux progrès de l'imagerie et de la spectrométrie de masse et à des années de travail acharné de la part de l'équipe et des collaborateurs du LJI.

RARα appartient à une grande famille de récepteurs de l'acide rétinoïque qui se trouvent normalement sur les régions de contrôle des gènes cibles dans le noyau. Ces récepteurs de l’acide rétinoïque recrutent des molécules répressives et activatrices qui leur permettent de « désactiver » ou « d’activer » l’expression de ces gènes cibles. Ce travail important dans le noyau a valu aux récepteurs de l’acide rétinoïque le titre de « récepteurs nucléaires ».

Il y a plusieurs années, Cheroutre et ses collègues ont publié des recherches montrant que l'acide rétinoïque (PR), que nous obtenons de la vitamine A, déclenche le RARα nucléaire et l'expression de gènes importants pour la différenciation des cellules T régulatrices suppressives qui réduisent la réponse immunitaire.

Pour la nouvelle étude, Cheroutre souhaitait étudier comment l’acide rétinoïque contrôle le sort suppressif des lymphocytes T. Son laboratoire a donc commencé à examiner de plus près les récepteurs de l’acide rétinoïque, tels que RARα.